Osteoporose und Skelettentwicklung

Osteoporose

Unsere Gruppe konnte erstmals die Beteiligung einer Isoform des Fibronektins (nämlich der onkofötalen Isoform) bei der sekundären Osteoporose, die durch eine chronisch cholestatische Lebererkrankung hervorgerufen wird, feststellen. Wir untersuchten die Hypothese, dass bei chronisch cholestatischen Lebererkrankungen Fibronektin-Isoformen aus den aktivierten Sternzellen der Leber in die Blutbahn gelangen und dadurch die Knochenbildenden Zellen (Osteoblasten)  beeinträchtigen. Es stellte sich tatsächlich heraus, dass Patienten höhere zirkulierende Isoformwerte in der Blutbahn aufwiesen als gesunde Probanden, und dass die onkofötale Fibronektin-Isoform negativ mit Osteokalzin, einem Marker der Knochenbildung, korreliert. Einen kausalen Zusammenhang bestätigten in vitro und in vivo Experimente. So führte z.B. die Injektion der Isoform in Mäuse dazu, dass die Knochenbildung gehemmt wurde und es zu Knochenverlust kam (Kawelke et al. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1359/jbmr.080313/abstract).

Masson-Goldner Färbung von Knochenschnitten. Die behandelten Tiere weisen wesentlich weniger Osteoid auf als die Kontrollen (Ausschnitte). Der Pfeil im Bildausschnitt zeigt dunkel Rosa gefärbtes Osteoid (Kontrolle). Die Balken repräsentieren 500 µm.

Weitere Arbeiten weisen daraufhin, dass eine O-Glykosilierung in der variablen Region des Fibronektins dafür verantwortlich ist. Wir haben den beteiligten Rezeptor identifiziert und diesen entsprechend unserer neuen Erkenntnisse modifiziert, um die Knochenbildung positiv zu beeinflussen (Sens et al. Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jbmr.2916/abstract). Zuletzt haben wir die Funktion verschiedener Fibronektinisoformen bei der Knochenbildung charakterisiert (Bentmann et al. Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1359/jbmr.091011/abstract; Sens et al. Link: http://www.jbc.org/content/292/19/7745.long) und suchen nun nach Möglichkeiten uns diese neue Erkenntnisse zunutze zu machen um die Osteoporose und verschiedenen Knochenkrankheiten zu behandeln.

Skelettentwicklung

In Zusammenarbeit mit M. Moser am MPI für Biochemie werden die Effekte verschiedener Modifikationen im Integrin-Signaling Pathway in den knochenbildenden Zellen, den Osteoblasten, auf die Knochen untersucht. So führte die Ausschaltung des b1-Integrins in den Osteoblasten zu Knochenveränderungen (Phillips et al. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=nachbandi). Darüber hinaus untersuchen wir die Rolle der Kindlin-Moleküle und verschiedener GTPasen in verschiedenen Zelltypen des Knochens (Schmidt et al. Link: http://jcb.rupress.org/content/192/5/883.long).

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